Il prof. Francesco Giorgino, Ordinario di Endocrinologia, Università degli Studi di Bari Aldo Moro, Direttore UO Endocrinologia, Policlinico di Bari e Presidente della Società Europea per lo Studio del Diabete (EASD) ha svolto il ruolo di coordinatore nazionale dello studio SURPASS-CVOT che dimostra come la tirzepatide garantisca una sicurezza cardiovascolare sovrapponibile a dulaglutide nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica, pubblicato su New England Journal of Medicine, la rivista scientifica più prestigiosa al mondo.
Di seguito un estratto dello studio
L’arrivo di tirzepatide, primo agonista duale dei recettori GIP e GLP-1, ha profondamente modificato il panorama terapeutico del diabete di tipo 2, grazie a un’efficacia senza precedenti sul controllo glicemico e soprattutto sulla perdita di peso. Tuttavia, in un contesto in cui la sicurezza cardiovascolare rappresenta un requisito imprescindibile per i farmaci antidiabetici, mancava uno studio di outcome in grado di chiarire se questi benefici metabolici si traducessero anche in una protezione cardiovascolare almeno comparabile agli agonisti GLP-1 di comprovata efficacia.
Pubblicato sul New England Journal of Medicine, lo studio SURPASS-CVOT è stato progettato proprio per rispondere a questa esigenza. A differenza di molti studi di outcome cardiovascolari precedenti, il trial ha scelto come comparatore dulaglutide, un agonista GLP-1 già dotato di indicazione per la riduzione del rischio cardiovascolare, alzando così l’asticella del confronto.
Lo studio SURPASS-CVOT dimostra che tirzepatide garantisce una sicurezza cardiovascolare sovrapponibile a dulaglutide nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica, soddisfacendo il criterio di non inferiorità sugli eventi cardiovascolari maggiori. Pur senza evidenziare una superiorità formale sugli outcome cardiovascolari, tirzepatide conferma benefici metabolici nettamente superiori su controllo glicemico, peso corporeo e altri fattori di rischio. Dati esplorativi suggeriscono inoltre una possibile riduzione della mortalità totale, aprendo nuove prospettive di ricerca e di applicazione clinica.
Di seguito il commento rilasciato dal Prof. Francesco Giorgino, Professore Ordinario di Endocrinologia, Università degli Studi di Bari Aldo Moro, Direttore UO Endocrinologia, Policlinico di Bari e Presidente della Società Europea per lo Studio del Diabete (EASD): «Lo studio SURPASS-CVOT fornisce evidenze robuste sul profilo cardiovascolare di tirzepatide in persone con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica. Il trial ha dimostrato che tirzepatide garantisce una protezione cardiovascolare sovrapponibile a quella di dulaglutide, risultando non inferiore nella riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori in una popolazione ad alto rischio. Questi risultati confermano che tirzepatide può essere considerata una terapia con un profilo cardiovascolare protettivo, inserendosi in modo solido tra le opzioni terapeutiche per il diabete di tipo 2. Inoltre, i benefici osservati su controllo glicemico, peso corporeo, funzione renale e altri fattori di rischio metabolico rafforzano il potenziale di un approccio integrato alla prevenzione delle complicanze cardiovascolari nel diabete.»
«Sebbene tirzepatide non abbia soddisfatto il criterio di superiorità rispetto a dulaglutide per quanto riguarda l’endpoint primario, un’analisi secondaria pre-specificata ha suggerito una possibile minore incidenza di morte per qualsiasi causa e di morte per cause non cardiovascolari nel gruppo trattato con tirzepatide rispetto al gruppo dulaglutide», hanno scritto i ricercatori. «Questo risultato deve essere considerato esplorativo e richiede ulteriori indagini».
Come è stato condotto lo studio
Lo studio SURPASS-CVOT, in doppio cieco, è stato condotto in 640 centri di 30 Paesi da maggio 2020 a giugno 2022. Sono stati inclusi 13.165 pazienti di età pari o superiore a 40 anni con diabete di tipo 2, HbA1c compresa tra il 7% e il 10,5%, indice di massa corporea (BMI) di almeno 25 e malattia cardiovascolare aterosclerotica documentata in almeno un territorio vascolare.
La popolazione arruolata rappresenta uno scenario di prevenzione secondaria, in cui il margine per dimostrare un beneficio incrementale è fisiologicamente più ristretto.
I partecipanti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere iniezioni sottocutanee settimanali di tirzepatide, con dose aggiustata fino a 15 mg, oppure dulaglutide alla dose di 1,5 mg. Tirzepatide è stato avviato alla dose di 2,5 mg. A 36 mesi, il 72,7% dei pazienti assumeva la dose di 15 mg.
L’età media era di 64 anni, il 29% erano donne, il BMI medio era 32,6 e l’HbA1c media era 8,4%. La maggior parte (65%) presentava una coronaropatia, il 19,2% aveva una storia di ictus, un quarto aveva una malattia arteriosa periferica e il 20,3% una storia di scompenso cardiaco. La durata media del diabete era di 14,7 anni.
All’arruolamento, la maggior parte (81,4%) assumeva metformina, circa la metà riceveva insulina, il 30,6% era in trattamento con un inibitore SGLT2 e il 21,6% con una sulfonilurea. Il rischio per l’endpoint primario non differiva in base all’uso basale di SGLT2.
I risultati cardiovascolari: non inferiorità “robusta” ma senza effetto incrementale
Nel corso di un follow-up mediano di 4 anni, il 12,2% dei pazienti randomizzati a tirzepatide e il 13,1% di quelli assegnati a dulaglutide ha sperimentato un evento dell’endpoint primario, che includeva morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico o ictus (HR 0,92; IC 95,3% 0,83–1,01; P=0,003 per la non inferiorità),
Il criterio di non inferiorità è stato pienamente soddisfatto, mentre la superiorità statistica non è stata raggiunta.
Per ciascuna delle singole componenti, tirzepatide è risultato anch’esso non inferiore a dulaglutide:
• Morte per cause cardiovascolari: 5,6% vs 6,2% (HR 0,89; IC 95% 0,77–1,02)
• Infarto miocardico: 4,7% vs 5,4% (HR 0,86; IC 95% 0,74–1,00)
• Ictus: 3,5% vs 3,8% (HR 0,91; IC 95% 0,76–1,09).
In un endpoint secondario composito che includeva anche la rivascolarizzazione coronarica, tirzepatide è risultato favorito rispetto a dulaglutide (16,5% vs 18,5%; HR 0,88; IC 95% 0,81–0,96).
La mortalità per tutte le cause si è verificata nell’8,6% e nel 10,2% dei gruppi tirzepatide e dulaglutide, rispettivamente (HR 0,84; IC 95% 0,75–0,94), mentre il 3% e il 4% sono deceduti per cause non cardiovascolari (HR 0,75; IC 95% 0,63–0,91).
Oltre agli endpoint descritti sopra, a 36 mesi i miglioramenti in numerosi fattori metabolici hanno favorito tirzepatide:
• HbA1c: −1,66 vs −0,88 punti percentuali con tirzepatide e dulaglutide, rispettivamente
• Peso corporeo: −11,6% vs −4,8%
• Pressione arteriosa sistolica: −6,2 vs −4,1 mmHg
È stata inoltre osservata una maggiore riduzione dei trigliceridi con tirzepatide rispetto a dulaglutide a 24 mesi (−24,2% vs −10,2%). La variazione dell’LDL non è risultata significativamente diversa.
Questi dati assumono particolare rilievo se si considera che dulaglutide rappresenta uno standard terapeutico consolidato. In questo contesto, la dimostrazione di una sicurezza cardiovascolare sovrapponibile equivale, di fatto, a una validazione clinica di alto livello per tirzepatide. Anche le singole componenti dell’endpoint composito – morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus – hanno mostrato risultati coerenti, senza segnali di squilibrio sfavorevole.
Di grande interesse sono invece gli endpoint secondari esplorativi. La riduzione della mortalità per tutte le cause e della mortalità non cardiovascolare osservata nel gruppo tirzepatide apre interrogativi importanti. Pur non potendo essere interpretati come evidenze definitive, questi segnali suggeriscono che il beneficio complessivo del farmaco potrebbe andare oltre la dimensione strettamente cardiovascolare, coinvolgendo meccanismi sistemici ancora da chiarire.
Metabolismo, rene e asse incretinico: cosa potrebbe spiegare i risultati
Uno degli aspetti più stimolanti di SURPASS-CVOT riguarda il disallineamento apparente tra il marcato vantaggio metabolico di tirzepatide e l’assenza di una superiorità cardiovascolare formale. A 36 mesi, il farmaco ha confermato una riduzione significativamente maggiore di HbA1c, peso corporeo, pressione arteriosa sistolica e trigliceridi rispetto a dulaglutide. Inoltre, nei pazienti con malattia renale cronica ad alto rischio, il declino del filtrato glomerulare è stato meno pronunciato.
Questi dati rafforzano l’ipotesi che i benefici cardiovascolari delle terapie incretiniche non siano semplicemente una conseguenza lineare del miglioramento dei fattori di rischio tradizionali. È possibile che esistano meccanismi pleiotropici condivisi dagli agonisti GLP-1 che raggiungono un “plateau” di efficacia, oltre il quale ulteriori miglioramenti metabolici non si traducono automaticamente in una riduzione addizionale degli eventi. In questo senso, SURPASS-CVOT contribuisce a ridefinire il modo in cui interpretiamo il legame tra metabolismo, peso corporeo e outcome cardiovascolari.
Sicurezza, limiti e implicazioni per la pratica clinica
Dal punto di vista della sicurezza, tirzepatide ha mostrato un profilo sostanzialmente sovrapponibile a quello di dulaglutide. Gli eventi gastrointestinali sono risultati più frequenti, come atteso, ma non si sono osservate differenze clinicamente rilevanti per eventi avversi gravi, ipoglicemia severa o pancreatite. Alcuni segnali rari, come il carcinoma midollare della tiroide, restano oggetto di monitoraggio, ma senza indicazioni conclusive.
Lo studio presenta alcuni limiti: l’assenza di un gruppo placebo, la limitata rappresentatività etnica, e l’applicabilità esclusiva a pazienti con diabete di tipo 2 in prevenzione secondaria. Tuttavia, questi limiti sono in larga parte intrinseci alla scelta di un disegno pragmatico e clinicamente rilevante.
Dal punto di vista pratico, SURPASS-CVOT fornisce ai clinici un messaggio chiaro: tirzepatide può essere utilizzato con fiducia anche nei pazienti con malattia cardiovascolare conclamata, offrendo un controllo metabolico e ponderale superiore senza compromettere la sicurezza cardiovascolare. La scelta tra tirzepatide e un agonista GLP-1 tradizionale non si giocherà quindi solo sugli eventi cardiovascolari, ma su una valutazione più ampia che includa peso, profilo metabolico, funzione renale, preferenze del paziente e burden terapeutico.
Conclusioni
SURPASS-CVOT è uno studio di maturità per la classe incretinica. Conferma che l’innovazione farmacologica può spingersi molto avanti sul piano metabolico mantenendo un solido profilo di sicurezza cardiovascolare. Allo stesso tempo, pone nuove domande su quali siano i veri determinanti del beneficio cardiovascolare nel diabete di tipo 2 e su come integrare queste terapie in una strategia sempre più personalizzata.
